有時人類挑戰(zhàn)實驗是回答關(guān)鍵問題的唯一方法。

　　NIH研究人員在給參與者感染流感病毒。圖片來源： CHARLES DHARAPAK

　　逗號狀的霍亂弧菌能污染水和食物，快速殺死感染者。胃酸能消滅數(shù)十億細(xì)菌，但如果你吞下1000個霍亂弧菌，其中一些能幸存下來，游入小腸。在這里，這些侵略者將釋放出酶，穿透上皮細(xì)胞表面厚厚的黏液層。之后，霍亂弧菌將附著在上皮細(xì)胞上，并開始分裂，建立起有毒的細(xì)菌群落。這時，死亡的鐘聲敲響了。

　　在霍亂毒素的刺激下，腸道將流出液體，感染者開始忽冷忽熱、嘔吐和腹瀉。重癥患者每小時能排泄1升水樣糞便，體液和電解質(zhì)迅速喪失，并在半天內(nèi)死亡。

　　1976年，在一個美國政府小組的要求下，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院Myron “Mike”Levine開始有意給人體注射霍亂弧菌。現(xiàn)在，他仍在這樣做。

　　當(dāng)時，Levine的項目是所謂的人類挑戰(zhàn)研究（主動感染霍亂弧菌和其他病原體以測試藥品和疫苗）的一個組成部分，但經(jīng)過40年發(fā)展，該項目“已經(jīng)成為主流”。

　　嚴(yán)格的安全程序和削弱病毒的新方法，降低了人類挑戰(zhàn)實驗的風(fēng)險，促使企業(yè)、大學(xué)和政府研究人員尋找新的挑戰(zhàn)項目，以便為疾病和療法研究提供強大“武器”。現(xiàn)在，人們正在主動感染瘧疾、流感、志賀氏桿菌、登革熱、諾瓦克病毒、肺結(jié)核、鼻病毒、埃希氏桿菌、傷寒、梨形鞭毛蟲和彎曲桿菌。

　　不過，風(fēng)險仍顯而易見：如果感染上這些疾病，健康參與者會受到傷害，并可能生病。但越來越多研究人員表示，如果做得對，獲得的收益也令人興奮。一般，藥物標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)路徑成本高昂，需要在數(shù)百參與者身上研究藥物安全性、劑量和生物學(xué)響應(yīng)。而人類挑戰(zhàn)研究只需要數(shù)十位自愿者，大大節(jié)省了時間和金錢。擁護者還指出，有意感染試驗?zāi)芸焖儆行У貥?biāo)識潛在副作用。

　　“你不可能通過一個1億美元的研究，弄清所有候選疫苗的安全和有效性。”亞特蘭大埃默里大學(xué)疫苗中心主任、分子病毒學(xué)家Mark Mulligan說。他正在進行針對諾瓦克病毒和肺結(jié)核的挑戰(zhàn)實驗。

　　人們能從挑戰(zhàn)實驗中獲得的東西遠(yuǎn)不止藥物和疫苗。埃默里大學(xué)Christine Moe發(fā)現(xiàn)，與排泄物相比，嘔吐物更易傳播諾瓦克病毒。“有時人類挑戰(zhàn)實驗是回答關(guān)鍵問題的唯一方法。”她說。

　　曲折過去

　　人類挑戰(zhàn)實驗?zāi)茏匪莸?8世紀(jì)。當(dāng)時，英國醫(yī)生Edward Jenner提出使用無害牛痘感染人體，以產(chǎn)生天花抗體。Jenner將取自擠奶女工身上的牛痘注射入8歲男孩James Phipps體內(nèi)，然后反復(fù)用天花病毒感染他。結(jié)果，Phipps未感染天花。之后，Jenner報告稱，其他6000個接受疫苗的人，“絕大部分”產(chǎn)生了天花抗體。

　　但目前，人們主動感染有損傷甚至致命疾病將無法通過倫理審查。但20世紀(jì)初，主動感染被視為研究前沿：奧地利精神病學(xué)家Julius Wagner-Jauregg獲得1927年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，他將瘧疾患者血液注射入神經(jīng)梅毒感染者體內(nèi)，以治療他們的神經(jīng)錯亂和麻痹。

　　而且，許多研究人員主動感染病原體，分析其實驗藥物或理論的有效性。其中一些人不幸身亡。

　　上世紀(jì)40年代，芝加哥大學(xué)和美國陸軍合作進行挑戰(zhàn)研究，在400名伊利諾伊州罪犯身上檢驗瘧疾藥物。但1976年，保護生物醫(yī)學(xué)和行為研究人類受試者國家委員會要求停止利用囚犯進行挑戰(zhàn)研究。

　　但監(jiān)獄之外的此類研究仍在繼續(xù)。1974年，美國國立過敏與傳染病研究所（NIAID）為馬里蘭大學(xué)提供50萬美元，籌建新疫苗研究中心。該中心從大學(xué)和教會招募志愿者，進行流感自愿感染研究。志愿者每天獲得20美元獎金，并簽署了風(fēng)險告知書。

　　兩年后，在NIAID的要求下，該中心增加了霍亂弧菌實驗。“一個大問題是：‘有人愿意參加嗎？’”時任該中心主任的Levine回憶道。該中心克服困難最終進行了霍亂挑戰(zhàn)實驗，該研究不僅研發(fā)了一種候選疫苗、更好地理解了有效的免疫響應(yīng)，更為一種霍亂疫苗不同作用機理找到有力證據(jù)。之后，美國食品藥品監(jiān)督管路局（FDA）批準(zhǔn)了主要基于Levine團隊研究的疫苗上市。

　　現(xiàn)代志愿者

　　隨后10年間，Levine團隊開始了傷寒桿菌、大腸桿菌和輪狀病毒的人主動感染實驗。無獨有偶，英國索爾茲伯里醫(yī)學(xué)研究委員會也成立了流感研究機構(gòu)，進行大規(guī)模人類挑戰(zhàn)實驗。

　　1985年，美國沃爾特-里德陸軍研究所（WRAIR）Ripley Ballou及同事開始了瘧疾主動感染實驗。該項目倡議降低瘧疾感染實驗的風(fēng)險，并提高效率，為之后的研究鋪平了道路。

　　目前擔(dān)任英國葛蘭素史克公司美國疫苗開發(fā)和生產(chǎn)主管的Ballou帶領(lǐng)研究組喂養(yǎng)了一些蚊子，并將感染瘧原蟲的人的血液喂給它們。他和另外5個同事各自使用了一種候選疫苗，然后讓被感染的蚊子叮咬自己。“我得了瘧疾，感覺從來沒這么糟過。”Ballou說，盡管立即接受治療，“但它仍為我留下深刻印象，于是我立志要消滅這種疾病”。

　　Ballou提到，在WRAIR的第一個疫苗實驗中，所有參與者都是他的朋友，而且受到感染后他們回到了自己家中。現(xiàn)在，WRAIR開始招募平民，而且要在賓館集中待10天，接受定期檢查。

　　另外，技術(shù)進步也讓實驗更安全：與普通顯微鏡相比，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)能檢測出極少量的寄生DNA，并提早兩天診斷出感染情況，如果志愿者立刻接受治療，他們可能幾乎沒有任何癥狀。

　　這些研究取得了驚人成績。“我們廢棄了一整組疫苗。”Ballou說。他們研發(fā)出了迄今為止被證明有效的唯一的瘧疾疫苗——葛蘭素史克公司的RTS,S。

　　開始復(fù)興

　　不過，此類實驗?zāi)壳懊媾R更嚴(yán)格的審查。上世紀(jì)90年代中期，F(xiàn)DA要求研究人員在進行挑戰(zhàn)實驗前，需要遞交試驗性新藥申請。

　　但流感主動感染研究似乎迎來了春天。上世紀(jì)八九十年代，弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Frederick Hayden指導(dǎo)進行了流感挑戰(zhàn)研究，加速了達(dá)菲和瑞樂沙（預(yù)防及治療流行性感冒藥物）的研發(fā)。

　　但2000年該挑戰(zhàn)研究被迫中止。當(dāng)時Hayden研究的一個參與者經(jīng)歷了FDA所謂的“不良事件”。一個21歲的參與者在感染流感并使用了藥物后出現(xiàn)心臟異常。“經(jīng)歷了數(shù)個不眠之夜，我仍然不知道引發(fā)這一問題的原因是什么。”Hayden說。

　　于是，NIAID的Matthew Memoli計劃在2011年啟動的新流感挑戰(zhàn)實驗面臨著不小的障礙。國立衛(wèi)生研究院（NIH）的倫理部門被要求對其申請進行正式審查，這讓Memoli及同事憂心不已。“我們走了很多程序。”Memoli說。

　　此外，研究人員精挑細(xì)選了志愿者。Memoli表示，他們的年齡必須低于45歲，并進行了心電圖等各種檢查。該研究小組還與FDA合作，在良好操作規(guī)程下培養(yǎng)了菌株，并精確計算了劑量。

　　在實驗中，研究人員用霧化器將病毒擴散到參與者的鼻腔中，這些病毒能導(dǎo)致上呼吸道感染，但不會影響肺部。參與者在醫(yī)院隔離了9天。“200位參與者沒有出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。最糟糕的情況是，一個參與者偷偷溜出去洗澡了。” Memoli說。

　　另外，WRAIR和NIH在2011年召開了研討會，討論將人類挑戰(zhàn)研究重新引入登革熱研究。Durbin等數(shù)位與會者認(rèn)為，此類研究將能更安全，也將加速登革熱藥物研發(fā)。