原標題：基因編輯技術有望治愈肌肉萎縮癥

　　該技術被《科學》評為2015年度頭號突破

　　基因編輯技術CRISPR有望用于治療肌肉萎縮遺傳病。圖片來源：C. E. Nelson等

　　本報訊 熾熱的基因組編輯工具CRISPR又取得了一項成就——研究人員利用它治療了小鼠的一種嚴重肌肉萎縮癥。

　　3個研究團隊于2015年12月31日在美國《科學》雜志上報告說，他們使用CRISPR剪掉了罹患杜氏肌營養不良癥（DMD）的小鼠的一部分缺陷基因，從而使得這些嚙齒動物能夠制造一種必不可少的肌肉蛋白。該方法是CRISPR第一次被成功用于治療一種成年動物的遺傳病。

　　DMD由抗肌萎縮蛋白缺乏或功能受損而引起。抗肌萎縮蛋白是肌肉的重要組成部分，其基因含79個被稱為外顯子的蛋白編碼區域，任何一個外顯子突變都可能導致抗肌萎縮蛋白出現問題。DMD只影響男孩，大約每3500名新生男嬰中就有1人罹患該癥，患者通常只能活到30多歲。

　　迄今為止，研究人員還沒有找到一種能夠有效治療這種疾病的方法。它已被證明很難提供足夠的肌肉干細胞進入正確的組織以防止這種疾病的發生。傳統的基因療法——使用一個病毒攜帶好版本的受損基因進入細胞——不能取代完整的抗肌萎縮蛋白基因，這是因為后者太大了。一些基因治療專家希望給DMD患者提供一個“微”抗肌萎縮蛋白基因，從而帶來一個短小但工作的蛋白，進而降低疾病的嚴重性。一些公司已經開發出了化合物，能夠讓細胞的DNA閱讀機制繞過抗肌萎縮蛋白基因的一個有缺陷的外顯子，從而產生一個短小但功能性的關鍵蛋白。但這些所謂的外顯子跳躍藥物并沒有說服監管機構，因為它們有副作用，并且只能在臨床試驗中輕微地改善肌肉性能。

　　如今，CRISPR進入了人們的視野。這項被《科學》雜志評為2015年年度突破的技術依賴于一個單鏈RNA引導一種名為Cas9的酶在基因組中精確定位，進而剪斷DNA。細胞隨后會通過再連接一個受損的斷鏈，或者利用一個提供的DNA模板創造一個新序列來修復這一缺口。科學家已經利用CRISPR技術修正了采集自動物或人體的細胞中的某些遺傳病，并在成年小鼠中成功治療了肝病。2014年，研究人員發現這種技術還能夠修復小鼠胚胎中有缺陷的抗肌萎縮蛋白基因。

　　但利用CRISPR治療已經患有DMD的病人似乎是不切實際的，因為成年人的成熟肌肉細胞通常是不分裂的，因此不具備開啟添加或糾正基因過程所必需的DNA修復機制。但是CRISPR能夠被用來剪斷一個有缺陷的外顯子，從而使細胞的基因閱讀機制能夠制造一個縮短版本的抗肌萎縮蛋白，這類似于外顯子跳躍和微基因方法。

　　在第一項研究中，北卡羅來納州達勒姆市杜克大學生物醫學工程師Charles Gersbach等人用CRISPR刪除出現突變的外顯子23，并引發機體自動“縫合”剩下的蛋白編碼區域，制造出縮短但仍能發揮作用的新版本抗肌萎縮蛋白。

　　他們首先利用不致病的腺病毒做載體，將基因編輯系統輸送到成年小鼠的腿部肌肉細胞內，結果顯示，其腿部的抗肌萎縮蛋白水平得到一定程度的恢復，肌肉力量增加。他們又將基因編輯系統注射入小鼠的血液，這次小鼠全身肌肉得到改善，尤其是與心臟有關的肌肉，而心肌衰竭是DMD患者死亡的主要直接原因之一。

　　另外兩項研究中，得克薩斯大學的Chengzu Long等人和哈佛大學的Amy Wagers等人同樣通過腺病毒與基因編輯技術的組合，治療罹患DMD的小鼠，并發現小鼠肌肉功能有著類似的改善。

　　Gersbach評價說：“盡管還要做大量工作去把這個方法轉化成人類療法并驗證其安全性，但我們第一批試驗結果令人激動。”